疫苗科普：一支疫苗的诞生

疫苗的起源

1796年5月14日，英国医生爱德华詹纳(Edward Jenner)从一名正患牛痘的挤奶女工身上的脓疤里取出少量脓液，注射进一个小男孩的手臂上，用来预防天花，这一天被认为是疫苗的首次出现。

如果说詹纳发明和推广了疫苗接种，那么路易斯巴斯德(Louis Pasteur)则形成了一套科学规范的可供复制与推广的安全疫苗生产流程。巴斯德认为疾病是由人肉眼无法看到的细菌扩散、增殖所引起的。他通过处理病原微生物使其失去或减低毒性，发明减毒活疫苗技术。

在这一基础上，1896年，柯利(Kolle)等人将霍乱弧菌加热灭活，制备成灭活疫苗；1908年卡麦特(Calmette)和古林(Guerin)将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年213代，终于在1921获得减毒的卡介苗(BCG)，该种为口服疫苗……此后，白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗等多种疫苗相继成功研制。

疫苗的研发

通常，一个疫苗从研发到上市都要经过临床前研究和临床试验两个阶段，至少要经过8年甚至20多年漫长的研发历程。

临床前研究阶段：毒株、细胞筛选是保证疫苗安全、有效、持续供应的基础保障。以病毒疫苗为例，实验室阶段需进行毒株的筛选、必要的毒株减毒、毒株对培育细胞基质适应及传代过程中的稳定性研究，并探索工艺质量稳定性，建立动物模型等。根据每个疫苗情况选择小鼠、豚鼠、兔或猴等进行动物试验。在初步提示工艺可控、质量稳定及安全有效的前提下，可以向国家药品监督管理部门申请进行临床试验。临床前研究一般需要5-10年。

临床试验阶段：一般分为I/Ⅱ/Ⅲ期三个研究阶段。国家对疫苗人体临床试验有严格的管理规定，包括《药物临床试验质量管理规范》《疫苗临床试验质量管理指导原则》《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药品不良反应报告和监测管理办法》《疫苗临床试验技术指导原则》《临床试验数据管理工作技术指南》等等。各期临床试验从人员到现场以及监查都有严格的标准操作程序（SOP）要求。

全部临床试验一般耗时至少3-8年，有的甚至长达10年以上。每期临床试验都设有严密的安全性监测、严格的终止标准，每个疫苗都可能因为达不到预设目的或预期要求在临床期间被叫停，甚至被终止。

疫苗上市

完成疫苗临床试验后，企业需按照《药品注册管理办法》规定提交申报生产的研究资料。经生物制品药学、药理毒理学、临床及生物统计等相关领域专家审评，认为疫苗安全、有效、质量可控，并经临床数据核查后，国家药品监督管理部门即发给企业生产现场检查通知。

企业要在180天内准备好符合GMP要求的生产车间，在检查组检查期间进行三批生产车间系统验证，三批疫苗一致性系统验证，验证均为生产全过程的系统性动态验证，包括从投料开始直至形成最终产品的各个生产环节，并实施全过程控制，对关键中间品进行抽样、检定。检查组将对三批检查期间的产品现场封样，送中检院检定。待中检院检定合格后，国家药品监督管理部门将现场动态检查结果、中检院检定结果，与注册审评意见进行三合一综合评价，对认为安全、有效、工艺真实、质量可控的疫苗，将给企业核发生产批件，附带质量标准、生产工艺和使用的说明书/标签。

企业拿到生产批件后，方可在GMP车间生产疫苗。疫苗上市后还要进行上市后扩大人群的IV期临床研究和观察，对疫苗在更大规模人群的安全性和有效性进行持久的评价。

疫苗生产

疫苗企业的生产流程通常包括培养扩增、纯化、配制、灌装等，除进行自检外，还需中检院进行批签发。

同时，随着法规升级、上市后监测的风险反馈提示、新技术的发展等，在确保每年几亿剂次疫苗供应的情况下，疫苗企业也一直在进行工艺的优化改进工作，如：转瓶培养向细胞工厂、生物反应器培养转变，以减少污染提高均质性；去除不必要的添加成分，以减少外来过敏原等等。

疫苗生产企业在生产过程中要遵循的2010年修订版GMP，可谓欧盟GMP“汉化版”，与国际接轨。

法律科普

《中华人民共和国疫苗管理法》（2019年国家主席令第30号）

第三条：国家对疫苗实行最严格的管理制度。坚持安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治。

第六条：国家实行免疫规划制度。居住在中国境内的居民，依法享有接种免疫规划疫苗的权利，履行接种免疫规划疫苗的义务。政府免费向居民提供免疫规划疫苗。